随着时间的流逝，药物的有效性不断下降，仍然是治疗包括哮喘在内的疾病的主要挑战。

在所有中度至重度哮喘患者中，有一半仍无法使用目前可用的药物来最佳控制该慢性疾病的炎症和气道收缩成分。哮喘控制不佳会导致呼吸急促，运动不耐症和住院。

为了找到副作用少的精确治疗方法，医学博士Stephen B. Liggett和南佛罗里达健康大学(USF Health)莫萨尼医学院的同事研究了五种药物(称为激动剂)的独特结构变化如何影响其长期生存治疗气道阻塞的长期能力。他们研究了五种药物中的每一种如何调节被称为TAS2R14的苦味受体-一种G蛋白偶联受体(GPCR)，它在人的呼吸道平滑肌中，在肺部深处表达。

USF Health临床前研究已于8月20日在线发表在《 FASEB杂志》上。

本研究基于资深作者利吉特博士的先前工作，证明苦味受体激动剂似乎优于目前为哮喘患者开放呼吸道的吸入性β激动剂。在FASEB论文中，USF Health跨学科研究小组报告说，一种药物-TAS2R14激动剂苯海拉明(DPD)-比其他四种药物的效果要好得多，以最大程度地减少TAS2R14表达的长期丧失并维持扩张所需的信号传导长期来看。

研究副院长Liggett博士说：“这项研究的目的是观察我们选择的以TAS2R14为靶点的药物与受体的相互作用如何，以维持放松气道平滑肌的信号-而不随着时间的流逝失去这种治疗功能。”在USF健康莫尔萨尼医学院任职，并担任内科学与分子药理学和生理学以及医学工程学教授。“我们是第一个证明有可能使药物使气道GPCR激活偏向于高度有利的治疗结果。”

他补充说，这种结果-即使重复给药也能改善气流-表明能够更好地持续控制中度至重度哮喘。

“我们的哮喘治疗药物组合需要能够直接打开呼吸道以治疗急性发作的药物(称为急救药物)以及预防发作的药物(称为控制药物)。但目前所有这些药物都是β激动剂，” Dr。利吉特解释道。“我们已经着手寻找激活完全不同途径的药物，以便它们可以补充或替代现有药物。”

他说，当药物的效力下降时，几乎没有其他选择。有时更高剂量或更频繁的给药可能会有所帮助，但这可能导致反应的更多下调并造成恶性循环。加速给药也会引起更大的副作用。

GPCR是一种细胞膜受体，可从细胞外其他分子(包括药物)接收信息。这些受体向细胞内部发出信号以执行一种或多种功能。对于苦味受体TAS2R14，受体激活会触发狭窄气道的舒张。

但是，随着长时间接触药物，TAS2R14和许多其他GPCR会降低它们对结合并激活它们的药物的生理反应。这种“脱敏”意味着原来效果良好的相同剂量的药物不再起作用。该过程涉及一系列事件-包括靶细胞膜表面受体数量的减少和细胞信号传导的破坏-所有这些都导致治疗效果降低。

美国空军健康研究人员创建了一个人类呼吸道平滑肌细胞的细胞模型，以研究五种结构上不同的现有TAS2R14激动剂，包括具有防腐，抗炎，血管扩张和缓解疼痛特性的药物。他们检查了哪些药物显示出偏离(没有促进)TAS2R14脱敏的偏见，但仍激活了这种苦味受体。

他们还使用了称为分子对接的计算机模型来帮助确定为什么药物DPD与TAS2R14结合位点的相互作用不同于大多数其他药物。简而言之，他们的对接模拟可以预测哪种钥匙(药物)最适合锁(受体口袋)，从而唤起受体的特殊非脱敏状态。