寻找能激活免疫细胞的营养物质

陈靖实验室一直专注于了解血液中的代谢物、营养物质和其他分子如何影响癌症的发展和对癌症治疗的反应。

在这项最新研究中，陈靖实验室的两位博士后范浩博士和夏思源（现为南方科技大学助理教授），从包括大约700种来自食物的已知代谢物的数据库开始，构建了一个由235种来自营养物质的生物活性分子组成的“血液营养素”化合物库。他们对这个新化合物库进行了筛选，以了解它们通过激活CD8+ T细胞（负责杀死癌细胞或被病毒感染细胞）来影响抗肿瘤免疫的能力。

在人类和小鼠细胞中的筛选显示，反式异丙酸（TVA）对激活CD8+ T细胞何抗肿瘤免疫的表现最好。TVA是母乳中含量最多的反式脂肪酸，但人体不能自行产生，人体循环中的TVA主要来自食物（包括牛肉、羊肉，以及牛奶和黄油等乳制品）。

摄入的TVA只有大约20%被分解位其他副产物，其余的80%在血液中循环。这意味着它肯定还有别的功能，因此，研究团队开始对其进一步深入研究。

研究团队使用不同类型的肿瘤细胞和小鼠模型进行了一系列实验。与对照组相比，给小鼠喂食富含TVA的食物，能够显著降低黑色素瘤和结肠癌细胞的肿瘤生长潜力。富含TVA的饮食还增强了CD8 + T细胞的肿瘤浸润能力。

研究团队还进行了一系列分子和基因分析，以揭示TVA是如何影响T细胞的。其中包括一种监测单链DNA转录的新技术——KAS-seq，该技术由该论文的共同通讯作者、芝加哥大学何川教授团队于2020年开发。

陈靖实验室与何川实验室进一步发现， TVA使一种名为GPR43的细胞表面受体失活，该受体通常由肠道微生物群产生的短链脂肪酸所激活。而TVA抑制了这些短链脂肪酸，并激活了cAMP-PKA-CREB信号轴的细胞信号转导过程，该过程涉及多种功能，包括细胞生长、存活和分化，从而增强CD8+ T细胞功能。而 CD8 + T 细胞特异性敲除GPR43受体的小鼠模型，缺乏改善的抗肿瘤能力。

关注营养，而非食物

这项研究表明，反式异丙酸（TVA）可以作为一种膳食补充剂来帮助各种基于T细胞的癌症治疗，但陈靖教授强调——重要的是确定营养素本身的最佳量，而不是食物来源。

越来越多的证据表明，摄入过多的红肉和奶制品对健康有害，例如，许多研究显示大量食用红肉与心血管疾病和糖尿病的风险增加有关；更多的乳制品摄入与更高的肝癌和女性乳腺癌风险相关。

因此，这篇Nature发表的研究不应该成为吃更多牛羊肉、奶制品的借口，相反，该研究提示我们，TVA可以营养补充剂可以用来促进T细胞活性。

陈靖教授表示，可能还有其他营养素也能发挥同样的作用。 之前有研究显示，植物中的其他脂肪酸也通过类似的受体发出信号，所以我们相信，植物中的营养物质很可能也能通过激活CREB通路来起到同样的作用。

陈靖教授进一步指出，这项最新研究强调了“代谢组学”方法的前景，该方法可以理解饮食的组成部分如何影响我们的健康。团队接下来希望建立一个全面的血液循环营养素化合物库，以了解它们对免疫力和其他生物过程 （例如衰老） 的影响。

经过数百万年的进化，只有几百种来自食物的代谢物最终留在血液中循环，所以这意味着它们在生物学中可能具有一定的重要性，看到像TVA这样的单一营养素对免疫细胞具有非常有针对性的作用机制，并在整个生物体水平上产生非常深刻的生理反应，我觉得这真的很神奇也很有趣。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06749-3