多伦多和大阪-神经退行性疾病，如亨廷顿舞蹈病和强直性肌营养不良症，通常被称为DNA重复疾病，因患者DNA中重复序列较长而得名。受累组织中重复扩张长度的增加会导致疾病的发病年龄提前，并随着时间的推移恶化疾病的进展和严重程度。

在2月14日在线版《自然遗传学》上发表的一项国际研究中，加拿大病童医院(SickKids)的科学家与日本大阪大学的研究团队一起揭示了逆转大脑这种重复突变长度的能力。亨廷顿氏病小鼠模型的研究。研究小组发现了一种靶向异常DNA结构的化合物，并显示出可以逆转重复扩增并产生不可检测的脱靶效应。

诱导体内重复收缩的分子的第一个证据

亨廷顿舞蹈病是由特定基因中的DNA重复扩增突变引起的40多种神经退行性疾病之一。重复序列形成了异常的DNA结构，称为滑动DNA，在受影响的组织中，滑动DNA的水平更高，这些组织具有更长的重复扩展序列，导致更严重的突变。

这项研究发现了证据，该分子化合物称为萘啶-氮杂喹诺酮(NA)可以识别滑动的DNA并逆转突变-实质上引起扩增收缩。在实验室中，研究团队能够成功地减少亨廷顿氏病小鼠模型的大脑以及从受亨廷顿氏病影响的个体组织提取的细胞中的重复扩增。

“我们发现针对异常的滑动DNA结构(这对患者组织中正在进行的突变至关重要)使我们能够逆转重复扩增突变的大小。由于随着时间的推移，更长的扩增与更严重的疾病直接相关，因此我们的发现提供了希望能够延缓亨廷顿氏病的发作并延缓其进展，” SickKids遗传与基因组生物学高级科学家，这项研究的首席研究员Christopher E. Pearson博士说。

该发现的关键是在DNA的其他任何位置均未检测到脱靶效应，表明该化合物对疾病基因具有高度特异性。这对于任何治疗都很重要，因为脱靶效应可能有害。

大阪大学医学院研究生院副教授Masayuki Nakamori博士说：“这是一个小分子可以在受感染的大脑区域体内引起疾病引起的扩张的收缩的第一个证据。”

亨廷顿氏病患者的潜在未来治疗选择

研究结果表明，对于从父母那里继承该疾病的个体，NA可能是一种可能的药物治疗。将此化合物应用于具有重复扩展的细胞或组织，可能会阻止突变基因的扩展和启动收缩。

“将该基因看成一句话，上面写着‘CAT CAT FAT FAT RAT。在重复相关疾病中，该突变为“猫的脂肪，脂肪的脂肪，脂肪的脂肪，脂肪的脂肪”。越来越多的FAT单位导致更严重的疾病。我们现在能够逆转由疾病引起的重复突变，换句话说，我们可以减少‘FAT‘单位的数量，”皮尔森说。多伦多大学分子遗传学教授，加拿大疾病相关基因组不稳定性研究一级教授。

“直到现在，我们还只是梦想着找到一种这样的化合物。当我们在90年代中期开始对重复扩增进行研究时，已知只有三种疾病是由它们引起的。现在，我们知道其中涉及近50种疾病“我们的发现揭示了一种新途径，亨廷顿氏病和其他疾病(如强直性营养不良)可以用其他针对引起这些疾病的突变重复序列的化合物来治疗。”

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