2020年7月15日，纽约—路德维希癌症研究机构研究了放射疗法如何改变胶质母细胞瘤(GBM)肿瘤中发现的称为巨噬细胞的免疫细胞的行为，并展示了如何用现有药物对这些细胞进行重新编程以抑制不变性侵袭性脑癌的复发。

该研究由路德维希·洛桑(Ludwig Lausanne)成员约翰娜·乔伊斯(Johanna Joyce)领导，并发表在本期《科学转化医学》上，该研究详细介绍了放射疗法如何动态改变两种肿瘤相关巨噬细胞(TAM)亚型的基因表达程序，并描述了这些改变如何将TAM推向一种状态。它们有助于治疗抵抗力和生长。由第一作者莱拉·阿卡里(Leila Akkari)领导的乔伊斯(Joyce)和她的同事目前在荷兰癌症研究所工作，她也证明了放疗与每日剂量靶向巨噬细胞的药物相结合-这种药物是集落刺激因子1受体(CSF-1R)的抑制剂-扭转了这种转变，并大大延长了GBM小鼠模型的生存期。

乔伊斯说：“这些临床前数据告诉我们，对于接受放疗治疗胶质母细胞瘤的患者，在治疗方案中增加CSF-1R抑制作用可能会延长生存期。”

GBM患者通常在诊断后只能存活不到一年，因为癌症不可避免地会复发并且通常会抵抗多种疗法。但是还不知道TAM是否能促进GBM对电离辐射的抵抗力，而TAM与癌细胞的存活率和多种肿瘤类型的耐药性有关，而TAM对侵袭性肿瘤的治疗标准是其中的一部分。

两种类型的巨噬细胞填充神经胶质瘤肿瘤。一种是大脑的常驻巨噬细胞或小胶质细胞(MG)。另一个是单核细胞衍生的巨噬细胞(MDM)，它在人体中巡逻，吞噬病原体和死细胞或其碎屑，并启动其他免疫反应。然而，巨噬细胞可以被推入另一种状态-通常称为M2样激活表型-在这种状态下，它们可以帮助组织愈合而不是对威胁做出反应。许多癌症将巨噬细胞哄骗到这种替代的表型中，这支持肿瘤的存活和生长。

乔伊斯和她的研究小组发现，放疗初期，MG和MDM都淹没在小鼠的GBM肿瘤中，以清除细胞碎屑。但是有趣的是，当脑胶质瘤复发时，正是MDM在TAM人群中占主导地位。但是，这些MDM在放射肿瘤中的基因表达谱与MG更相似。他们还发现，照射后的神经胶质瘤中的MDM和MG交替激活为伤口愈合表型，并分泌可促进细胞DNA修复的因子。

乔伊斯解释说：“不仅这些巨噬细胞群发生了变化，而且更重要的是，它们现在能够干扰放射疗法的功效，因为它们可以帮助癌细胞修复其造成的DNA损伤。”

“因此，您处于这种阴/阳状态。辐射当然会破坏许多癌细胞，但是它也导致所有这些巨噬细胞冲入肿瘤中清理混乱，结果，它们已经超级激活，为剩余的癌细胞创造了一个宽容的生态位，从而形成了新的肿瘤。”

为了观察是否耗尽MDM可以专门逆转这种效应，研究人员使用了一种可阻止MDM进入大脑的抗体来治疗不同的GBM小鼠模型。但这只是名义上提高了其中一种模型的生存率。

乔伊斯实验室以前曾报告说，可以通过CSF-1R抑制剂将TAM推出伤口愈合表型，因此他们接下来测试了该策略是否可以增强放射疗法的疗效。

他们发现，放疗后CSF-1R抑制剂治疗的一个为期12天的周期增强了初始治疗反应，并使小鼠的中位生存期延长了约三周，这超出了单独放疗所见的适度增加。相比之下，放疗后连续数月每天连续抑制CSF-1R的方案产生了最惊人的结果，对TAM进行了重新编程并显着延长了中位生存期。

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